Levodopa

Levodopa, abgekürzt L-Dopa genannt, wurde 1961 in die Behandlung der Parkinson-Krankheit eingeführt und stellte damals eine enorme Verbesserung der Therapie dar. Auch heute noch ist L-Dopa das wirksamste Medikament, wird bei der Erstmedikation jedoch meist mit anderen Medikamenten kombiniert, vor allem bei jüngeren Patientinnen und Patienten, um die Wirkungsschwankungen nach längerer Einnahme hinauszuzögern. Es wird mittlerweile sogar zur Behandlung weiterer Erkrankungen eingesetzt, die mit einem Dopaminmangel zusammenhängen, etwa zur Therapie des Restless-Legs-Syndroms.

Auch bei Morbus Parkinson besteht ein Dopaminmangel. Der Neurotransmitter wird unter anderem benötigt, um Bewegungsabläufe zu initiieren und zu koordinieren. Durch den krankheitsbedingten Mangel treten bei Morbus Parkinson zahlreiche motorische Symptome auf, zum Beispiel Muskelsteifheit (Rigor) und Unbeweglichkeit (Bradykinese / Hypokinese). Das fehlende Dopamin lässt sich allerdings nicht direkt als Tablette oder Spritze über den Blutkreislauf zuführen, da es die sogenannte Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden kann und somit nicht ins Gehirn gelangt. Deshalb wird Levodopa als die Vorstufe von Dopamin verabreicht. Erst im Gehirn wird es in Dopamin umgewandelt. Um die Umwandlung von L-Dopa zu Dopamin außerhalb des Gehirns zu verhindern, werden zusätzlich die Wirkstoffe Carbidopa oder Benserazid in Kombination mit L-Dopa verabreicht.

Levodopa sollte bei jüngeren Betroffenen, vor allem bei der Ersteinstellung, mit einem anderen Parkinson-Mittel kombiniert werden, da die Wirkung im Laufe der Zeit nachlässt. Die Dosierung richtet sich nach der Schwere der Symptome und der Verträglichkeit. Zu Therapiebeginn wirkt Levodopa meist sehr gut, vor allem gegen Akinese und Rigor. Nach der sogenannten Honeymoon-Phase lässt die Wirkung jedoch häufig nach und es kommt zu Dyskinesien und Wirkungsschwankungen, dem sogenannten On-Off-Phänomen.

Die Wirkweise von L-Dopa

Als Dopaminvorstufe wird L-Dopa als sog. „Prodrug“ erst im Gehirn zum fehlenden Botenstoff Dopamin umgewandelt, hat aber nur eine kurze Wirkdauer und muss daher mehrmals am Tag eingenommen werden. Um zu verhindern, dass es bereits vor dem Überwinden der Blut-Hirn-Schranke in Dopamin umgewandelt wird, kommen zusätzlich Wirkstoffe wie Carbidopa und Benserazid zum Einsatz. Dabei handelt es sich um Decarboxylase-Hemmer, welche die Umwandlung von Levodopa im Blutkreislauf hemmen, da sie die entsprechenden Enzyme blockieren, welche für die Umwandlung benötigt werden. So wird sichergestellt, dass das L-Dopa das Gehirn erreicht. Dort wird die Umwandlung dann nicht mehr blockiert, da weder Carbidopa noch Benserazid die Blut-Hirn-Schranke passieren können.

L-Dopa gelangt über den oberen Abschnitt des Dünndarms ins Blut, wobei der Spiegel nach etwa einer Stunde am höchsten ist, sofern das Medikament auf leeren Magen (nüchtern) eingenommen wurde. Bei der Einnahme des Parkinson-Medikamentes L-Dopa ist außerdem Vorsicht beim Verzehr von Eiweiß geboten. Zwar ist Eiweiß ein wichtiger Nährstoff und Bestandteil einer gesunden Ernährung, da Proteine sättigen und gleichzeitig ein wichtiger Baustein für Zellen und Muskeln sind. Doch Eiweiß kann die Wirkung von L-Dopa beeinträchtigen, da es seine Aufnahme hemmt. 

Als Dopaminvorstufe überwindet es also die Blut-Hirn-Schranke, wird dann in Dopamin umgewandelt und dockt an den entsprechenden Rezeptoren an. Der Abbau erfolgt dann wie bei natürlichem Dopamin. Dieses wird sehr schnell abgebaut, weshalb bereits nach etwa 90 Minuten die Hälfte des eingenommenen Wirkstoffs den Körper schon wieder verlassen hat. Eine Einnahme über den Tag verteilt ist deshalb sehr wichtig. Außerdem werden L-Dopa-Präparate teilweise mit einem COMT-Hemmer wie Entacapon kombiniert, welches den Abbau des Dopamins hemmt, um die Wirkdauer des Medikaments zu verlängern. Auf diese Weise kann die Dosis an Levodopa deutlich reduziert werden, was auch zu einer Verringerung von Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Arrhythmien führt.

Obwohl es besser verträglich ist als etwa Dopaminagonisten und zudem als das wirksamste Medikament bei Morbus Parkinson gilt, kommt es durch die verhältnismäßig schnell ansteigende notwendige Dosierung auch häufiger zu Spätkomplikationen wie Wirkungsschwankungen.^1,2 Zusätzlich zum schnellen Dopaminabbau gewöhnt sich das Gehirn nämlich auch an den Wirkstoff, wodurch die notwendige Dosis weiter ansteigt und mit ihr auch das Risiko für Nebenwirkungen. So kann es sogar dazu kommen, dass aufgrund der Nebenwirkungen weitere Medikamente zur Linderung ebendieser eingenommen werden müssen.

Deshalb wird Levodopa häufig erst im fortgeschrittenen Verlauf der Erkrankung bzw. bei älteren Patientinnen und Patienten eingesetzt. Jedoch muss diese Entscheidung immer individuell für alle Patientinnen und Patienten getroffen werden. Es gibt verschiedenste Gründe, die auch bei jüngeren Menschen mit Parkinson dazu führen können, dass Levodopa als erstes Medikament eingesetzt wird.

Wann mit Levodopa beginnen?

Bei älteren Menschen mit Morbus Parkinson wird L-Dopa vor allem dann eingesetzt, wenn eine schnelle Linderung von Parkinson-Symptomen erforderlich ist, um die Selbstständigkeit möglichst lange zu erhalten und die Lebensqualität zu verbessern. In frühen Stadien der Erkrankung sind die Auswirkungen noch nicht so erheblich, weshalb sich in diesem Stadium auch andere Wirkstoffe, insbesondere Dopaminagonisten, anbieten, die nicht so schnell zu Wirkungsschwankungen führen (On/Off-Dyskinesien).

Außerdem ist Levodopa für ältere Patientinnen und Patienten besonders gut geeignet, da die Nebenwirkungen etwas geringer sind. Auch nehmen ältere Betroffene oft noch weitere Medikamente gegen andere Beschwerden und Erkrankungen ein, was zusätzliche Nebenwirkungen begünstigt und oft zu Kontraindikationen aufgrund anderer Wirkstoffe führen kann. Hier ist ein Präparat wie L-Dopa sehr hilfreich, da es besser verträglich ist.

Jüngere Patientinnen und Patienten werden zunächst häufig mit Dopaminagonisten behandelt. Diese gehen zwar mit mehr Nebenwirkungen einher, führen aber später zu Wirkungsschwankungen. Zusätzlich vertragen jüngere Patientinnen und Patienten die Nebenwirkungen häufig besser als ältere Patientinnen und Patienten.

Im Verlauf kann es jedoch nach jahrelanger Einnahme (3 bis 8 Jahre, meistens nach 5 Jahren) zu Schwankungen in der Wirksamkeit bzw. Spätkomplikationen kommen. Das Gehirn ist mit den Jahren immer weniger dazu fähig, das aus der Vorstufe L-Dopa gewonnene Dopamin zu speichern. Es kann das Dopamin also nicht nach und nach bedarfsgerecht verbrauchen.

Gleichzeitig wird der Dopaminmangel immer größer, da die dopaminproduzierenden Zellen in der schwarzen Substanz weiter absterben und eine immer höhere Dosierung erforderlich machen, während das Gehirn aber zunehmend empfindlicher auf das medikamentös zugeführte Dopamin reagiert. Dies führt zu den bereits erwähnten Fluktuationen, sogenannten „On“- und „Off“-Phasen. Kurz nach der Einnahme des Medikaments sind die Betroffenen wieder sehr beweglich, vielleicht sogar überbeweglich (On), doch die Wirkung lässt schnell nach und die Patientinnen und Patienten werden wieder unbeweglich und starr (Off). Ohne eine Anpassung der Medikation und Dosierung verkürzen sich die Abstände zwischen diesen Phasen immer mehr. Übrigens: Auch in Off-Phasen kann es zu Überbewegungen kommen, sog. Off-Dyskinesien.

In der Folge müssen dann zusätzliche oder andere Medikamente und/oder eine höhere L-Dopa Dosis eingenommen werden.

Levodopa gegen steife Muskeln und verlangsamte Bewegung

Levodopa lindert vor allem zwei der drei sogenannten Parkinson-Trias, nämlich die Bewegungsverlangsamung (Bradykinese) und die Muskelsteifheit (Rigor). Der Ruhe-Tremor ist hingegen nicht so effektiv mit Levodopa behandelbar.

Ist die optimale Einstellung erfolgt, so können die Medikamente ihre Wirkung bereits nach 30 bis 60 Minuten entfalten und entsprechende Symptome lindern.

Wasserlösliche Tabletten beschleunigen den Wirkungseintritt (z. B. zur Unterbrechung akuter Phasen schlechter Beweglichkeit, die in Schüben auftreten können), während Retard- oder Depot-Tabletten ihn verzögern, was insbesondere für die Medikation während der Nacht wichtig ist. Aktuelle Entwicklungen zu Levodopa umfassen z. B. auch eine subkutane Pumpe und ein Inhalationsspray.

Da Symptome wie ein Ruhe-Tremor, Rigor oder die Bradykinese jedoch nicht nur durch Parkinson, sondern auch durch Vergiftungen, Entzündungen und Arteriosklerose ausgelöst werden können, kann L-Dopa auch in diesen Fällen zur Behandlung eingesetzt werden.

Kommt es jedoch aufgrund von Nebenwirkungen eines anderen Medikaments zu Parkinson-Symptomen, eignet sich Levodopa nicht zur Behandlung und es sollte ein anderer Wirkstoff eingesetzt werden.

Ein weiteres Anwendungsgebiet ist das Restless-Legs-Syndrom, welches jedoch vorher auf Eisenmangel oder andere Ursachen untersucht werden muss. Die Behandlung erfolgt langfristig und symptomatisch.

Nebenwirkungen von L-Dopa

Zwar ist Levodopa in der Regel gut verträglich und die Nebenwirkungen können durch eine schrittweise Anpassung an die Bedürfnisse der Patientinnen und Patienten meist lange vermieden oder gelindert werden. Früher oder später sind Wirkungsschwankungen und eine erhöhte Dosis jedoch sehr wahrscheinlich.

Und mit erhöhter Dosis nehmen häufig auch die Nebenwirkungen zu, zum Beispiel Magen-Darm-Beschwerden, starkes Herzklopfen oder ein plötzlicher Blutdruckabfall, sowie ausgeprägte Tagesmüdigkeit, Verhaltensänderungen oder medikamenteninduzierte Psychosen. Oft werden dann zusätzliche Medikamente gegen die Nebenwirkungen eingenommen.

Daher versucht man heutzutage den Einsatz von L-Dopa insbesondere bei jüngeren Betroffenen (unter 60 bis 70 Jahren) möglichst lange hinauszuzögern bzw. eine möglichst niedrige Dosis einzusetzen. Meistens sind die Symptome im Frühstadium noch recht schwach ausgeprägt, sodass lange Zeit auf Parkinson-Medikamente verzichtet oder zunächst ein schwächerer Wirkstoff, wie z. B. ein MAO-B-Hemmer, oder ein Dopaminagonist eingesetzt werden kann. Ist eine L-Dopa-Therapie angezeigt, wird man bei jüngeren Patientinnen und Patienten bevorzugt eine Kombination mit Dopaminagonisten anstreben, um die Tagesdosis so niedrig wie möglich zu halten. Auch eine Kombination mit COMT-Hemmern und MAO-B-Hemmern ist dazu geeignet, die Wirkungsdauer von L-Dopa Tabletten zu verlängern. Ältere Patientinnen und Patienten profitieren hingegen von der besseren Verträglichkeit und weniger Nebenwirkungen von Levodopa gegenüber Dopaminagonisten.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Unter Arzneimittel-Interaktionen, auch Wechselwirkungen genannt, versteht man die wechselseitige Beeinflussung zwischen zwei oder mehreren Arzneistoffen. Dies kann bei gleichzeitiger oder nacheinander erfolgender Anwendung zu einer verstärkten oder abgeschwächten Wirkung führen. Dabei steigt das Risiko für Wechselwirkungen mit der Anzahl der eingesetzten Medikamente. Parkinson-Patientinnen und Patienten, die für eine erfolgreiche Kontrolle der Symptome eine Kombinationsbehandlung benötigen oder die noch andere Begleiterkrankungen haben, haben somit ein erhöhtes Risiko für Arzneimittel-Interaktionen.

Welche Wechselwirkungen sind wichtig?

Es gibt unzählige Wechselwirkungen zwischen Medikamenten. Einige sind erwünscht, die meisten unbedeutend und nur wenige können ernsthafte Probleme bereiten – diese sollten Beachtung finden.

Medikamentöse Gegenspieler von L-Dopa und anderen Parkinson-Medikamenten

L-Dopa-haltige Medikamente und Dopaminagonisten ersetzen fehlendes Dopamin im Gehirn. Die Wirkung entfaltet sich über die Aktivierung intakter dopaminerger Nervenzellen durch Stimulation von Dopamin-Rezeptoren (Bindungsstellen an der Oberfläche der Zellen). Es verbieten sich bei der Parkinson-Krankheit Medikamente, welche diese Dopaminbindungsstellen im Gehirn besetzen und dadurch die Aufnahme von Dopamin einschränken oder verhindern. Bei diesen Mitteln handelt es sich in erster Linie um Medikamente gegen seelische und psychische Erkrankungen, sogenannte Neuroleptika. Auch einige Medikamente gegen Bluthochdruck, Magen-Darm-Beschwerden oder Schwindel wirken im Gehirn als Dopamin-Gegenspieler.

Beispiele für medikamentöse Gegenspieler von Parkinson-Medikamenten:

• MCP = Metoclopramid, Alizaprid, Cinnarizin und Flunarizin
• Reserpin, Moxonidin, Methyldopa, Fluspirilen, Sulpirid und Promethazin
• Lithium, Phenytoin, Valproinsäure, Indometacin, Aminoglykoside, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin
• Alle typischen und atypischen Neuroleptika (Butyrophenone, Phenothiazine), ausgenommen Clozapin und Quetiapin

Durchfall unter L-Dopa

L-Dopa/Benserazid-haltige Präparate: Benserazid kann als Nebenwirkung Durchfall auslösen. Die Kombination mit anderen Durchfall-auslösenden Arzneistoffen, wie z. B. den COMT-Hemmern Entacapon oder Tolcapon, sollte deshalb überwacht werden. Sollte Durchfall auftreten, so kann auf L-Dopa/Carbidopa-haltige Präparate gewechselt werden.

L-Dopa und Eisen

Unter der Kombination von L-Dopa und COMT-Hemmern (z. B. Entacapon, Tolcapon) mit Eisenpräparaten ist eine Wirkungsabschwächung durch Chelatbildung (unlösliche Verbindungen) möglich. Eisenpräparate sollten deshalb immer im Abstand von 2 Stunden nach der L-Dopa- bzw. COMT-Hemmer-Gabe eingenommen werden.

Merke: Eisenpräparate immer 2 Stunden nach L-Dopa anwenden!

Kontraindikationen - wer darf kein L-Dopa nehmen?

Es gibt zahlreiche Kontraindikationen, die den Einsatz von Levodopa unmöglich machen. Diese hängen stark davon ab, ob es sich um eine L-Dopa/Carbidopa-Kombination, L-Dopa/Benserazid-Kombination oder L-Dopa/Carbidiopa/Entacapon-Kombination handelt. Die entsprechende Verordnung von Levodopa erfolgt deshalb stets in enger Absprache mit den behandelnden Ärzten.

Generelle Kontraindikationen

• noch nicht abgeschlossene Skelettentwicklung
• Schilddrüsenüberfunktion
• Cushing-Syndrom
• schwerer Stoffwechsel-, Leber- oder Knochenmarkserkrankungen
• schweren Nierenerkrankungen
• schweren Herzerkrankungen
• Psychosen oder Schizophrenie
• Engwinkelglaukom
• Melanome in der Anamnese oder verdächtige, aber nicht-diagnostizierte Hautveränderungen mit Hautkrebs-Verdacht
• Stillzeit: Levodopa hemmt die Milchproduktion und geht in die Muttermilch über
• Nicht selektive MAO-Hemmer müssen 14 Tage vor der Behandlung mit Levodopa abgesetzt werden