Dopaminagonisten

Parkinson beschleunigt das Absterben spezieller Neuronen in der „Schwarzen Substanz“ (Latein: Substantia nigra) des Gehirns. Dies betrifft insbesondere die Nervenzellen, die an der Produktion von Dopamin beteiligt sind (dopaminerge Neurone). Dieser Neurotransmitter steuert zahlreiche motorische Abläufe im Körper, weshalb ein Dopaminmangel unter anderem zu den typischen Parkinson-Symptomen wie Rigor, Tremor und Akinese führt.

Medikamente wie Levodopa gleichen diesen Dopaminmangel aus, indem sie, als Vorstufe des körpereigenen Dopamins verabreicht, die Blut-Hirn-Schranke überwinden und dort zu Dopamin umgewandelt werden. Das hat jedoch den Nachteil, dass es relativ schnell zu sogenannten Wirkungsschwankungen kommen kann und sich das Gehirn an den Botenstoff gewöhnt, was eine immer höhere Dosis erforderlich macht.

Medikamente wie Dopaminagonisten haben deshalb einen anderen Ansatz, was vornehmlich Wirkungsschwankungen hinauszögern soll, weshalb sie häufig bei jüngeren Patientinnen und Patienten bzw. im Frühstadium der Erkrankung zum Einsatz kommen. Dopaminagonisten imitieren an den Nervenzellen die Wirkweisen des Neurotransmitters Dopamin. Sie gehen zwar mit mehr Nebenwirkungen als Levodopa einher, das Risiko für Wirkungsschwankungen ist jedoch geringer.^1,2 Man beginnt die Parkinson-Therapie deshalb häufig mit Dopaminagonisten oder mit niedrig dosiertem Levodopa, da jüngere Menschen in der Regel weniger anfällig für Nebenwirkungen sind als ältere Patientinnen und Patienten.

Im Frühstadium sind die Symptome von Morbus Parkinson oft noch weniger stark ausgeprägt, weshalb es nicht sofort erforderlich sein muss, das wirksamste Medikament, also Levodopa, bei der Erstmedikation einzusetzen. Welches Medikament jedoch im Einzelfall wann verschrieben wird, hängt von zahlreichen weiteren Faktoren ab, zum Beispiel von der Ausprägung und der Schwere des Verlaufs einzelner Symptome, vom Körpergewicht und weiteren etwaigen Kontraindikationen von Levodopa und Dopaminagonisten. Deshalb erfolgen im Verlauf einer Parkinson-Erkrankung meist zahlreiche Anpassungen der Medikation und Dosierung. Allgemeingültige Regeln gibt es nicht.

Wie wirken Dopaminagonisten im Körper?

Dopaminagonisten imitieren Dopamin im Körper und gleichen so den Mangel des Botenstoffs aus, indem sie dieselben Dopaminrezeptoren (D-Rezeptoren) stimulieren wie der körpereigene Neurotransmitter, der aus den Aminosäuren Tyrosin und Phenylalanin hergestellt wird. Somit spielen diese Wirkstoffe auch eine Rolle bei der Therapie des Restless-Legs-Syndroms, aber auch bei psychischen Erkrankungen.

Dopamin gehört zu den Sympathomimetika, welche die Wirkung des Sympathikus im Körper verstärken und in niedriger Konzentration die Durchblutung der Bauch- und Nierengefäße erhöhen.

Ein wichtiger Verarbeitungspfad für Dopamin ist das Mesostriatale-System, das in der Substantia nigra des Mittelhirns seinen Ursprung hat und eine entscheidende Rolle bei der Steuerung von Bewegungen spielt. Störungen in diesem System, wie sie durch einen Dopaminmangel entstehen, können zu hypokinetischen Bewegungsstörungen wie beim Morbus Parkinson führen.

Dieser Mangel an Dopamin im mesolimbischen System kann auch zu Antriebslosigkeit und weiteren psychischen Auffälligkeiten führen. Dopaminagonisten können diesen Mangel ausgleichen und den Betroffenen zu mehr Aktivität und Lebensfreude verhelfen. Im mesocorticalen System kann eine Unteraktivität zu Psychosen des schizophrenen Formenkreises führen. Auch hier können Dopaminagonisten wirken.

Wann werden Dopaminagonisten eingesetzt?

Dopaminagonisten werden oft zur Behandlung des Morbus Parkinson eingesetzt, bei dem ein Dopaminmangel im extrapyramidalmotorischen System (EPMS) zu neurologischen Störungen und insbesondere Störungen der Motorik führt. Zu den typischen Symptomen gehören Bewegungslosigkeit, verlangsamte Willkürmotorik, gesteigerte Grundspannung der Skelettmuskulatur und Tremor (Zittern). Die Gabe von L-Dopa kann helfen, den Verlauf der Erkrankung zu verlangsamen und die Symptome zu lindern, aber Dopaminagonisten werden oft zusätzlich benötigt, um die D2-Rezeptoren zu stimulieren.

Sie werden auch zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms (RLS) eingesetzt, einer hyperkinetischen Störung des EPMS, die durch Zuckungen, Missempfindungen und Schmerzen in den Beinen gekennzeichnet ist. Ähnlich wie beim Morbus Parkinson wird auch hier oft eine Kombination aus L-Dopa und Dopaminagonisten verwendet.

Ebenso können Dopaminagonisten auch zur Behandlung von hormonellen Beschwerden eingesetzt werden, die mit einer erhöhten Produktion von Prolaktin verbunden sind, wie zum Beispiel bei Prolaktinomen, hormonproduzierenden Tumoren des Hypophysenvorderlappens. Durch die Blockierung der Prolaktinsekretion können Dopaminagonisten helfen, Östrogenmangel, Galaktorrhö (Milchproduktion bei Männern oder Frauen, die kein Kind stillen) und andere Symptome zu behandeln. Einige Dopaminagonisten können auch bei erektiler Dysfunktion helfen.

Zuerst Levodopa oder Dopaminagonisten?

Dopaminagonisten können zu Beginn der Behandlung zu Nebenwirkungen wie Übelkeit, Kreislaufproblemen, Halluzinationen, Schläfrigkeit oder Verdauungsstörungen führen und werden daher langsam eindosiert. Durch eine langsame Anpassung der Dosis wird das Risiko auf Nebenwirkungen deutlich reduziert. Dopaminagonisten helfen, L-Dopa einzusparen, um die Fluktuationen so lange wie möglich zu verzögern. Sie sind vor allem in frühen Behandlungsphasen von Bedeutung. Sie können aber sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Parkinson-Medikamenten eingenommen werden und sind besonders für die Erstmedikation im Frühstadium der Erkrankung das Mittel der Wahl.

Im Gegensatz zu L-Dopa müssen Dopaminagonisten nicht im menschlichen Körper umgewandelt werden, um zu wirken. Sie können ihre Wirkung direkt an den entsprechenden Empfängerstellen (Rezeptoren) im Gehirn entfalten. Trotzdem dauert es etwas länger als bei L-Dopa bis die Wirkung einsetzt. Sie hält dann aber länger an.

Die Wirksamkeit dieser Präparate ist meist nicht so stark wie die von L-Dopa. Dopaminagonisten haben jedoch gegenüber L-Dopa den Vorteil, dass sie bei langjähriger Einnahme seltener zu Wirkungsschwankungen und Überbewegungen führen. Daher sollten Dopaminagonisten besonders bei jüngeren Patientinnen und Patienten (unter 70 Jahren, lt. Leitlinie) ohne schwerwiegende Begleiterkrankungen vor einer L-Dopa-Therapie eingesetzt werden.

Reicht eine alleinige Therapie (sogenannte Monotherapie) mit einem Dopaminagonisten nicht für eine zufriedenstellende Symptomkontrolle aus, wird bei den Patientinnen und Patienten bevorzugt eine Kombination, z. B. aus einem Dopaminagonisten und L-Dopa, gewählt. Der Nachteil von Dopaminagonisten sind die Nebenwirkungen und die etwas schlechtere Verträglichkeit, gerade bei hohen Dosen und im hohen Alter. Das Risiko auf Wesensveränderungen wie Punding, exzessives Essen oder allgemeine Impulskontrollstörungen, sowie Psychosen, ist bei erhöhter Dosierung von Dopaminagonisten besonders hoch, verglichen mit L-Dopa oder anderen Parkinson Medikamenten.

Welche Dopaminagonisten gibt es?

Derzeit werden fünf Dopaminagonisten häufig verwendet, die alle ein unterschiedliches Eigenschaftsprofil haben:

• Apomorphin: der stärkste Dopaminagonist, kann aber nicht über den Magen-Darm-Trakt aufgenommen werden. Es wird daher mehrmals am Tag unter die Haut gespritzt oder über eine kleine Pumpe kontinuierlich gegeben. Es spielt vor allem im mittleren und fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung eine Rolle
• Piribedil: führt in der Regel seltener zu übermäßiger Tagesmüdigkeit sowie Ödemen
• Pramipexol: hat in Studien antidepressive Effekte gezeigt
• Ropinirol: ist wie Pramipexol und Piribedil auch in Retardform (Wirkstoff wird mit Verzögerung abgegeben) erhältlich
• Rotigotin: wird bei der Parkinson-Behandlung als Pflaster auf die Haut geklebt

Ergolin oder nicht ergolin?

Fachleute unterscheiden Dopaminagonisten auf Basis ihrer chemischen Struktur als „ergolin“ oder „nicht ergolin“. Erste Untersuchungen lassen vermuten, dass ergoline Dopaminagonisten häufiger zu bestimmten Nebenwirkungen führen können. Zum Beispiel zu einer Verdickung der Herzklappen. In der Parkinson-Therapie spielen deshalb vor allem nicht ergoline Dopaminagonisten wie Rotigotin, Apomorphin oder Piribedil eine Rolle. Ergoline Dopaminagonisten wie Bromocriptin, Cabergolin, Dihydroergocryptin, Lisurid und Pergolid dürfen nur dann eingesetzt werden, wenn die nicht ergolinen Wirkstoffe keine ausreichende Wirkung erzielen oder von den Patientinnen und Patienten nicht gut vertragen werden.

Flüssigkeitseinlagerungen (Ödeme) durch Dopaminagonisten

Die Behandlung mit Dopaminagonisten hat heute einen festen Platz in der Therapie der Parkinson-Erkrankung. Leider scheinen diese Medikamente besonders häufig eine Störung der Durchblutung in den kleinen Gefäßen zu bewirken und im Körper Flüssigkeitseinlagerungen zu verursachen. Unter der Behandlung mit Dopaminagonisten kann es bei bis zu 30 % der Betroffenen zu solchen Flüssigkeitseinlagerungen kommen. Viel spricht auch dafür, dass die Häufigkeit des Auftretens mit der Menge an verabreichtem Medikament zunimmt. Eventuell spielt bei der Entstehung dieser Flüssigkeitseinlagerungen die Aktivierung von bestimmten Dopamin-Rezeptoren (Rezeptor = bestimmte Andockstellen im Körper) in der Gefäßwand eine Rolle. Neben den Dopaminagonisten muss sicher auch bei anderen Medikamenten diese Nebenwirkung bedacht werden. Bei dem Parkinson-Medikament Amantadin beispielsweise scheinen diese Flüssigkeitseinlagerungen ebenfalls häufiger vorzukommen. Steht das verursachende Medikament fest, versuchen die Ärztinnen und Ärzte meist die Dosis zu senken; alternativ erwägt er eine Umstellung der Therapie. Hierbei kann der Wechsel auf einen anderen Dopaminagonisten sinnvoll sein. Ein Dopaminagonist mit einem anderen Rezeptorprofil kann auch eine verbesserte Durchblutung der Gefäße bzw. einen geringeren Flüssigkeitsaustritt aus den Gefäßen ins Blut bewirken. Nebeneffekt des anderen Rezeptorprofils kann ebenso das geringere Auftreten von Hypotonie (niedrigem Blutdruck) sein.

Nebenwirkungen von Dopaminagonisten

Bekannte Nebenwirkungen von Dopaminagonisten sind Übelkeit, Kopfschmerzen, Blutdruckabfall und Müdigkeit. Einige Patientinnen und Patienten können unter Schlafstörungen, Unruhe oder Somnolenz leiden. Weitere mögliche Nebenwirkungen sind Schwindel, Inkontinenz und die bereits erwähnte Bildung von Ödemen. Seltener kommt es zu medikamenten-induzierten Psychosen und/oder Halluzinationen.

Die Hemmung der Prolaktinproduktion kann bei hormonellen Störungen zwar hilfreich sein. Bei Frauen in der Stillzeit ist jedoch zu beachten, dass der Milchfluss so unterdrückt werden könnte.

Kontraindikationen

Dopaminagonisten sollten nicht bei Organfibrosen eingesetzt werden, da sie das Risiko einer Fibrosierung (Umbau von Organgewebe) der Herzklappen erhöhen können. Auch ein Pleuraerguss und hoher Blutdruck sind Kontraindikationen. Der Einsatz von Dopaminagonisten bei einer Leberinsuffizienz ist ebenfalls kontraindiziert. Auch die Kombination von Dopaminagonisten und Neuroleptika sollte vermieden werden.